基质胶(Matrigel)的过去、现在和将来
01Matrigel的来源
美国发育和异常生物学实验室 (LDBA) 于1972年在国立牙科研究所成立，作为生物化学实验室的一个分支，大部分胶原蛋白的研究工作由卡尔皮兹和他的同事进行。LDBA还对细胞外基质成分在发育和疾病中的作用感兴趣。作为研究的一部分，芭芭拉·史密斯进行了可移植大鼠软骨肉瘤研究，肿瘤由·理查德·斯沃姆提供，理查德·斯沃姆收集并保留了许多此类肿瘤供研究用。在与理查德·斯沃姆、泰德·米勒和阿尔伯特·多尔夫曼·合作后、芭芭拉·史密斯确定该肿瘤中的胶原蛋白是典型的二世型胶原蛋白。这是LDBA使用肿瘤作为模型研究细胞外基质的初步经过。罗斯林·奥尔金研究了具有丰富细胞外基质的小鼠肿瘤，最初它被确定为低分化软骨肉瘤。超微结构和氨基酸分析以及其他研究表明，肿瘤基质不同于软骨，而是类似于基底膜。基于肿瘤中的基因表达与胚胎癌细胞中的基因表达不同，EHS肿瘤很可能来源于壁内胚层，而不是软骨。为感谢丹麦的J.Engelbreth Holm(发现了EHS肿瘤) 和Richard Swarm(维持并定义了EHS肿瘤)，它被命名为EHS肿瘤。
02Matrigel的研发
LDBA负责人George Martin在德国Martinsried的Max Planck生物化学研究所与Timpl等人研究EHS肿瘤中的胶原蛋白。Pamela Gehron Robey(1970年代在LDBA攻读研究生) 分离出一种大而独特的糖蛋白，被Timpl等人命名为层粘连蛋白 (层粘连蛋白)。后来，硫酸乙酰肝素糖蛋白和基底膜聚糖(Perlecan)，被Hassell等人(LDBA)从EHS肿瘤中分离出。多种针对这些蛋白的特异性抗体被制备出来，这使得Charles Leblond小组可以在基底膜上定位这些成分，并建立了一个结构模型。
Gordon Laurie定位了IV型胶原蛋白，层粘连蛋白和Perlecan，它们彼此结合，存在于所有基底膜中。授予表明IV型胶原蛋白、层粘连蛋白和perlecan在生理条件下从溶液中共沉淀出来，形成了超分子复合物。兰斯·利奥塔·鉴定了一种酶，第四型胶原酶，现在知道是基质金属蛋白酶2 (MMP-2)，由恶性肿瘤细胞产生。MMP-2裂解从EHS肿瘤中分离的基底膜胶原蛋白，但没有切割我型胶原蛋白。由于能够降解并通过基底膜是肿瘤细胞恶性的关键特征，许多体外侵袭实验，使用了羊膜，IV型胶原蛋白和Matrigel作为基底膜屏障包被在标准博伊登趋化的多孔小室上。
03Matrigel的命名
Hynda Kleinman于1975年加入LDBA，从事细胞与细胞外基质成分的分子相互作用。层粘连蛋白的附着活性被发现，可以促进上皮，内皮细胞和肿瘤细胞附着，而成纤维细胞则不附着于层粘连蛋白。1983年，Hynda Kleinman开始使用EHS肿瘤的提取物。在这些研究中，EHS肿瘤组织用尿素提取基质，透析后得到的溶液在37 ° C时，形成透明的凝胶。这种材料后来被John Hassell命名为Matrigel。
04Matrigel的应用
1984年，由Elizabeth Hay(哈佛医学院)领导的团队参观了LDBA。在给细胞生物学考察团准备实验中，测试了Matrigel支持细胞生长的能力，发现黑色素细胞迅速着色并形成内皮细胞管状结构。Elizabeth Hay实地参观后，作为NIH之外的第一人，开始尝试将Matrigel用于神经嵴外植体。更多的人开始对Matrigel感兴趣，获得NIH技术转让许可后，Matrigel的商品化也随之启动。(几经易手后，Matrigel产品现已成为BD的主打产品之一。)
经过几十年的发展、Matrigel的应用领域涵盖了体内外周神经再生、代谢和毒理学研究、肿瘤细胞侵袭试验的开发、体外和体内血管生成研究、人类肿瘤免疫机制研究、人胚胎干细胞(hESC)和诱导多能性干细胞 (hiPSc) 的维持、扩增和分化等。
05Matrigel的延伸
近几年来，随着类器官技术的发展，类器官研究已成为精准医学的重要部分。特别是肿瘤类器官在肿瘤基础研究，肿瘤药物筛选和药敏检测方面的快速进展尤为引人注目。采集大样本肿瘤组织标本，建立肿瘤类器官库，成为肿瘤研究的重要平台。Matrigel可以模拟人体肿瘤微环境，让肿瘤细胞在体外重现体内特征，在肿瘤患者的药敏测试和新药研发中发挥重要作用。人们期望在不久的将来，肿瘤类器官成为精准医学时代的试药替身。
参考文献:
Hynda K Kleinman和George R Martin，基质胶: 具有生物活性的基底膜基质。Semin癌症生物学。2005 10月; 15(5):378-86。
